{"id":382,"date":"2018-05-14T17:11:57","date_gmt":"2018-05-14T16:11:57","guid":{"rendered":"http:\/\/www.cerped.fr\/?page_id=382"},"modified":"2018-12-27T10:53:43","modified_gmt":"2018-12-27T09:53:43","slug":"avis-du-cerped-integrer-les-12-17-ans-dans-des-phases-precoces-i-ii-de-recherche-sur-des-produits-de-sante-incluant-des-adultes","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/www.cerped.fr\/index.php\/avis-du-cerped-integrer-les-12-17-ans-dans-des-phases-precoces-i-ii-de-recherche-sur-des-produits-de-sante-incluant-des-adultes\/","title":{"rendered":"Avis du CERPed : Int\u00e9grer les 12-17 ans dans des phases pr\u00e9coces (I\/II)  de recherche sur des produits de sant\u00e9 incluant des adultes"},"content":{"rendered":"<a href=\"http:\/\/www.cerped.fr\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/181203-Avis-CEPed-inclusion-12-17-ans-phases-pr%C3%A9coces-de-recherche.pdf\" class=\"su-button su-button-style-flat\" style=\"color:#FFFFFF;background-color:#F95A09;border-color:#c84808;border-radius:5px\" target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\"><span style=\"color:#FFFFFF;padding:6px 16px;font-size:13px;line-height:20px;border-color:#fb8c53;border-radius:5px;text-shadow:none\"><i class=\"sui sui-file-pdf-o\" style=\"font-size:13px;color:#FFFFFF\"><\/i>  t\u00e9l\u00e9charger le PDF de l\u2019Avis du CERPed<\/span><\/a>\n<div class=\"su-spacer\" style=\"height:20px\"><\/div>\nQuand il existe une pathologie \u00e9quivalente chez les adultes et les enfants, la r\u00e8gle de base est d\u2019attendre l\u2019obtention des premiers r\u00e9sultats des recherches chez l\u2019adulte en termes de pharmacocin\u00e9tique, de tol\u00e9rance voire d\u2019efficacit\u00e9 pour d\u00e9buter une recherche chez un mineur. Dans certaines circonstances, elle est remise en cause par des \u00e9quipes de chercheurs p\u00e9diatres qui souhaiteraient pouvoir inclure des adolescents de 12 \u00e0 17 ans concomitamment aux adultes dans des protocoles de recherche \u00ab mixtes \u00bb.<\/p>\n<p>Le <em>CERPed<\/em> a \u00e9t\u00e9 saisi de cette question et reconna\u00eet les arguments des cliniciens-chercheurs qui sont, d\u2019une part, d\u2019acc\u00e9l\u00e9rer la mise \u00e0 disposition chez l\u2019enfant de nouvelles mol\u00e9cules ciblant des circuits m\u00e9taboliques ou immunitaires sp\u00e9cifiques dans les pathologies graves ne b\u00e9n\u00e9ficiant pas d\u2019un traitement de r\u00e9f\u00e9rence et, d\u2019autre part, d\u2019\u00e9viter au maximum le recours \u00e0 des prescriptions de m\u00e9dicaments non valid\u00e9s chez l\u2019enfant.<br \/>\nActuellement, les domaines concern\u00e9s pour ces nouvelles mol\u00e9cules sont principalement l\u2019onco-h\u00e9matologie p\u00e9diatrique et les pathologies immunitaires p\u00e9diatriques (rhumatologie, n\u00e9phrologie, etc.). La cardiologie et l\u2019infectiologie peuvent \u00e9galement \u00eatre cibl\u00e9es.<\/p>\n<p>Les comit\u00e9s d\u2019\u00e9thique europ\u00e9ens, dont les CPP fran\u00e7ais, sont r\u00e9ticents \u00e0 donner un avis favorable \u00e0 ce type de protocole de recherche \u00ab mixtes \u00bb, c\u2019est-\u00e0-dire incluant des adolescents de 12 \u00e0 17 ans concomitamment aux adultes, pour 2 raisons :<div class=\"su-list\" style=\"margin-left:0px\">\n<ul>\n<li><i class=\"sui sui-dot-circle-o\" style=\"color:#333\"><\/i> <strong>Le consensus habituel<\/strong> <em>cit\u00e9 plus haut<\/em><\/li>\n<li><i class=\"sui sui-dot-circle-o\" style=\"color:#333\"><\/i> <strong>Le droit europ\u00e9en et fran\u00e7ais<\/strong> qui consid\u00e8re la population des mineurs comme vuln\u00e9rable jusqu\u2019\u00e0 la majorit\u00e9 l\u00e9gale dans chaque pays, 18 ans en g\u00e9n\u00e9ral en Europe. A ce titre, cette population doit \u00eatre particuli\u00e8rement prot\u00e9g\u00e9e et les comit\u00e9s d\u2019\u00e9thique sont vigilants et tr\u00e8s prudents avant de donner un avis favorable pour des recherches la concernant.<\/li>\n<\/ul>\n<\/div>\n<div class=\"su-spoiler su-spoiler-style-fancy su-spoiler-icon-plus su-spoiler-closed\" data-scroll-offset=\"0\" data-anchor-in-url=\"no\"><div class=\"su-spoiler-title\" tabindex=\"0\" role=\"button\"><span class=\"su-spoiler-icon\"><\/span> Article 32 du R\u00e8glement (UE) N\u00b0 536\/2014 du parlement europ\u00e9en 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de m\u00e9dicaments \u00e0 usage humain<\/div><div class=\"su-spoiler-content su-u-clearfix su-u-trim\">\nSource : <a href=\"https:\/\/eur-lex.europa.eu\/legal-content\/FR\/TXT\/?uri=CELEX:32014R0536&qid=1526314633607\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Article 32 du R\u00e8glement (UE) N\u00b0 536\/2014 du parlement europ\u00e9en 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de m\u00e9dicaments \u00e0 usage humain<\/a><br \/>\n<span style=\"color: #4b63ad;\">\u00ab Essais cliniques sur les mineurs :<br \/>\nUn essai clinique ne peut \u00eatre conduit sur des mineurs que si, outre les conditions pr\u00e9vues \u00e0 l\u2019article 28, l\u2019ensemble des conditions suivantes sont respect\u00e9es :<br \/>\n[\u2026]<\/span><\/p>\n<p><span style=\"color: #4b63ad;\">e) l\u2019essai clinique est destin\u00e9 \u00e0 \u00e9tudier des traitements pour une condition m\u00e9dicale qui ne touche que les mineurs ou l\u2019essai clinique est essentiel en ce qui concerne les mineurs pour valider les donn\u00e9es obtenues lors d\u2019essais cliniques sur des personnes capables de donner leur consentement \u00e9clair\u00e9 ou par d\u2019autres m\u00e9thodes de recherche<br \/>\n<\/span><span style=\"color: #4b63ad;\">f. l\u2019essai clinique se rapporte directement \u00e0 une condition m\u00e9dicale touchant le mineur concern\u00e9 ou est d\u2019une nature telle qu\u2019il ne peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 que sur des mineurs<br \/>\ng. il y a des raisons scientifiques de penser que la participation \u00e0 l\u2019essai clinique produira :<br \/>\n\u2013 un b\u00e9n\u00e9fice direct pour le mineur concern\u00e9 sup\u00e9rieur aux risques et aux contraintes en jeu<br \/>\n\u2013 ou certains b\u00e9n\u00e9fices pour la population repr\u00e9sent\u00e9e par le mineur concern\u00e9, et un tel essai clinique comportera un risque minimal pour le mineur concern\u00e9 et imposera une contrainte minimale \u00e0 ce dernier par rapport au traitement standard de la condition dont il est atteint. \u00bb<\/span><\/p>\n<\/div><\/div>\n<div class=\"su-spoiler su-spoiler-style-fancy su-spoiler-icon-plus su-spoiler-closed\" data-scroll-offset=\"0\" data-anchor-in-url=\"no\"><div class=\"su-spoiler-title\" tabindex=\"0\" role=\"button\"><span class=\"su-spoiler-icon\"><\/span>Art. L1121-7 du Code de la Sant\u00e9 publique<\/div><div class=\"su-spoiler-content su-u-clearfix su-u-trim\">\nSource : <a href=\"https:\/\/www.legifrance.gouv.fr\/affichCodeArticle.do?cidTexte=LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000025457542&dateTexte=&categorieLien=id\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Art. L1121-7 du Code de la Sant\u00e9 publique<\/a><br \/>\n<span style=\"color: #4b63ad;\">\u00ab Les mineurs ne peuvent \u00eatre sollicit\u00e9s pour se pr\u00eater \u00e0 des recherches biom\u00e9dicales que si des recherches d\u00b4une efficacit\u00e9 comparable ne peuvent \u00eatre effectu\u00e9es sur des personnes majeures et dans les conditions suivantes :<br \/>\n\u2013 soit l\u00b4importance du b\u00e9n\u00e9fice escompt\u00e9 pour ces personnes est de nature \u00e0 justifier le risque pr\u00e9visible encouru<br \/>\n\u2013 soit ces recherches se justifient au regard du b\u00e9n\u00e9fice escompt\u00e9 pour d\u2019autres mineurs. Dans ce cas, les risques pr\u00e9visibles et les contraintes que comporte la recherche doivent pr\u00e9senter un caract\u00e8re minimal.\u00bb<\/span><\/p>\n<\/div><\/div>\n<p>On note que lorsqu\u2019il existe une pathologie \u00e9quivalente chez le majeur comp\u00e9tent, les recherches sur le mineur ne seront entreprises qu\u2019apr\u00e8s r\u00e9sultats obtenus chez l\u2019adulte<em>.<\/em><\/p>\n<p><strong>Le l\u00e9gislateur fran\u00e7ais doit-il engager une r\u00e9flexion concert\u00e9e avec l\u2019Europe pour faciliter l\u2019inclusion de mineurs dans certaines conditions alors que la recherche pourrait \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e sans eux\u00a0?<\/strong><\/p>\n<p>L\u2019\u00e2ge de 12 ans correspond \u00e0 l\u2019\u00e2ge \u00e0 partir duquel la pharmacocin\u00e9tique et les effets ind\u00e9sirables imm\u00e9diats sont comparables \u00e0 ceux des adultes. Par contre, certains param\u00e8tres ne seront stabilis\u00e9s que vers l\u2019\u00e2ge de 15-16 ans avec une grande variabilit\u00e9 inter-individuelle comme la maturation des circuits enzymatiques, l\u2019\u00e9volution de la pubert\u00e9 et de la croissance et la maturation neurologique qui peut se poursuivre jusqu\u2019\u00e0 l\u2019\u00e2ge de 20-23 ans. N\u00e9anmoins, la probl\u00e9matique des effets retard\u00e9s \u00e9ventuels chez l\u2019enfant est la m\u00eame dans tous les essais cliniques quelle que soit la m\u00e9thodologie. Seul un suivi \u00e0 long terme de plusieurs ann\u00e9es permet d\u2019identifier ces effets, et des proc\u00e9dures doivent \u00eatre mises en place pour recueillir ces \u00e9l\u00e9ments.<\/p>\n<p><strong>Les crit\u00e8res qui pourraient conduire \u00e0 inclure des 12-17 ans dans ces \u00e9tudes \u00ab mixtes \u00bbsont les suivants :<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li>Un Argumentaire scientifique solide d\u00e9montrant la validation des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques reli\u00e9s \u00e0 la pathologie concern\u00e9e et une attention particuli\u00e8re port\u00e9e aux effets sur la croissance et la pubert\u00e9.<\/li>\n<li>La pr\u00e9sence d\u2019une alt\u00e9ration g\u00e9n\u00e9tique (germinale ou tumorale ou des tissus\/organes affect\u00e9s par le processus pathologique) ou mol\u00e9culaire permettant de pr\u00e9sumer de la haute probabilit\u00e9 d\u2019efficacit\u00e9 de la nouvelle mol\u00e9cule en raison de son action inhibitrice ou stimulante sur des circuits m\u00e9taboliques ou immunitaires intervenant dans la pathologie concern\u00e9e.<\/li>\n<li>Une pathologie grave et invalidante sans traitement de r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 l\u2019heure actuelle<\/li>\n<li>Un pronostic vital engag\u00e9 \u00e0 court\/moyen terme mais une dur\u00e9e de vie escompt\u00e9e permettant de justifier l\u2019administration d\u2019un nouvel agent th\u00e9rapeutique pour \u00e9valuer la balance entre le risque et le b\u00e9n\u00e9fice th\u00e9rapeutique potentiel.<\/li>\n<li><strong>De plus il est imp\u00e9ratif que :<\/strong>\n<ul>\n<li>Dans le cadre de ces protocoles \u00ab mixtes \u00bb, le volet p\u00e9diatrique de cette recherche soit men\u00e9 dans <strong>des services de p\u00e9diatrie agr\u00e9\u00e9s.<\/strong><\/li>\n<li>L\u2019investigateur soit particuli\u00e8rement vigilant \u00e0 la proposition d\u2019une <strong>alternative th\u00e9rapeutique<\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Stratification dans le temps pour l\u2019inclusion majeur\/mineur<br \/>\nCommencer chez l\u2019adulte la dose 1, valider la tol\u00e9rance et la s\u00e9curit\u00e9. Puis d\u00e9buter la cohorte 2 adulte et commencer la cohorte dose 1 chez les 12-17 ans. Ce sch\u00e9ma permet d\u2019avoir des premiers r\u00e9sultats en termes de tol\u00e9rance et de pharmacocin\u00e9tique chez l\u2019adulte avant la premi\u00e8re administration chez le mineur.<\/li>\n<\/ol>\n<p><em><u>Cas particulier :<\/u> Pathologie tr\u00e8s rare chez l\u2019enfant qui ne permettrait pas de constituer une cohorte statistiquement significative avec les seuls mineurs. Dans ce cas pr\u00e9cis, et pour des pathologies invalidantes sans traitements de r\u00e9f\u00e9rence, les CPP acceptent g\u00e9n\u00e9ralement l\u2019inclusion pr\u00e9coce de mineurs dans des protocoles \u00ab mixtes \u00bb incluant des majeurs et des mineurs, jugeant au cas par cas de l\u2019\u00e2ge minimum d\u2019inclusion. A noter que de nouveaux sch\u00e9mas d\u2019essais cliniques tels que \u00ab N-of-1 trials \u00bb ou \u00ab basket trials \u00bb permettent de r\u00e9aliser des recherches sur de tr\u00e8s petits nombres de patients<\/em><\/p>\n<p>Une r\u00e9flexion l\u00e9gislative et r\u00e9glementaire semble n\u00e9cessaire pour favoriser l\u2019inclusion de mineurs de 12-17 ans lors de phases I\/II dans le m\u00eame temps que des personnes majeures, tout en respectant le principe de protection particuli\u00e8re de cette population vuln\u00e9rable par un encadrement strict de cette proc\u00e9dure.<\/p>\n<p>A noter qu\u2019aux USA, la FDA vient de publier en juin 2018 des guidelines allant dans ce sens, dans le domaine de l\u2019oncologie p\u00e9diatrique pour des adolescents en \u00e9chec th\u00e9rapeutique et dont le pronostic vital est engag\u00e9.<\/p>\n<div class=\"su-note\"  style=\"border-color:#d2e0b4;border-radius:3px;-moz-border-radius:3px;-webkit-border-radius:3px;\"><div class=\"su-note-inner su-u-clearfix su-u-trim\" style=\"background-color:#ecface;border-color:#ffffff;color:#333333;border-radius:3px;-moz-border-radius:3px;-webkit-border-radius:3px;\"> <strong>Le CERPed demande que la possibilit\u00e9 d\u2019entreprendre des recherches de phase I\/II chez des mineurs de 12-17ans dans le m\u00eame temps que chez des personnes majeures soit discut\u00e9e par les l\u00e9gislateurs pour les situations o\u00f9 il n\u2019existe pas de traitement de r\u00e9f\u00e9rence et o\u00f9 le pronostic vital est engag\u00e9. Si les l\u00e9gislateurs europ\u00e9en et fran\u00e7ais d\u00e9cidaient de reformuler le paragraphe sur les conditions d\u2019inclusion des mineurs, ils devraient porter toute leur attention \u00e0 l\u2019ensemble des crit\u00e8res qui pourraient autoriser dans un protocole donn\u00e9 de d\u00e9roger \u00e0 la r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale de ne d\u00e9buter une recherche sur un produit de sant\u00e9 chez des mineurs que lorsque des r\u00e9sultats valid\u00e9s sont disponibles pour la population adulte. Il faudra \u00e9galement \u00eatre attentif \u00e0 ce que le protocole pr\u00e9cise la stratification dans le temps des premi\u00e8res inclusions majeur\/mineur<\/strong><\/div><\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Quand il existe une pathologie \u00e9quivalente chez les adultes et les enfants, la r\u00e8gle de base est d\u2019attendre l\u2019obtention des premiers r\u00e9sultats des recherches chez l\u2019adulte en termes de pharmacocin\u00e9tique, de tol\u00e9rance voire d\u2019efficacit\u00e9 pour d\u00e9buter une recherche chez un mineur. 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