Mise à jour Avril 2018
Un grand remerciement à Jean-Louis Bernard qui a été à l’origine de ce travail.

Présentation du CERPed

Le CERPed (Cercle d’Ethique en Recherche Pédiatrique) est une association régie par la loi de 1901 qui a pour but de contribuer à la promotion de l’éthique dans la recherche en pédiatrie.

La recherche clinique chez l’enfant soulève des questions spécifiques d’ordre éthique, social et méthodologique. Le CERPed travaille depuis de nombreuses années à l’amélioration des conditions éthiques de la recherche en pédiatrie.

Il participe à la réflexion auprès des instances nationales et européennes sur la rédaction des Lois et Règlements en matière de recherche pédiatrique. Il rédige des recommandations pour l’examen des protocoles pédiatriques par les Comités de Protection des Personnes (CPP) et des documents pédagogiques à destination des enfants, adolescents et leur famille. Il propose à tous les acteurs de la recherche clinique chez le mineur (enfants, parents, personnels soignants, investigateurs, promoteurs, institutions, comités…) d’échanger et d’interagir sur leurs différentes préoccupations.

Composition du groupe de travail

  • Chantal Aubert-Fourmy
  • Hélène Chappuy
  • Claire Fékété
  • Amélie de Haut de Sigy
  • Catherine Njoya
  • Brigitte Ravis
  • Françoise Reboul Salze
  • Catherine Vergely
  • OuardaTamine
  • Jean-Michel Zucker

Sommaire

  1. 1.Préambule

  2. 2.Protocole de recherche biomédicale

    1. 2.1.Compétence pédiatrique du CPP
    2. 2.2.Le plan expérimental
      1. 2.2.1.Respect des conditions légales requises pour l’inclusion de mineurs
      2. 2.2.2.Justification de la limite inférieure d’âge pour l’inclusion
      3. 2.2.3.Études précliniques réalisées chez le jeune animal
      4. 2.2.4.Études cliniques préalables chez l’adulte (recherche en thérapeutique)
      5. 2.2.5.Intérêt du Plan d’Investigation Pédiatrique européen (PIP)
      6. 2.2.6.Méthodologie appropriée
        1. 2.2.6.1.plan expérimental
        2. 2.2.6.2.placebo
        3. 2.2.6.3.études de non-infériorité
        4. 2.2.6.4.comparateur hors AMM
        5. 2.2.6.5.cas particulier des jumeaux et des fratries
      7. 2.2.7.Procédures
        1. 2.2.7.1.actes invasifs ou contraignants
        2. 2.2.7.2.aspects galéniques
        3. 2.2.7.3.risques prévisibles
        4. 2.2.7.4.risques imprévisibles
        5. 2.2.7.5.événements indésirables graves et comité de surveillance
        6. 2.2.7.6.document additionnel
    3. 2.3.Compétence des investigateurs
    4. 2.4.Lieux de recherche
    5. 2.5.Balance bénéfices / risques
    6. 2.6.Information et consentement
      1. 2.6.1.Procédure
        1. 2.6.1.1.qui informe et recueille le consentement ?
        2. 2.6.1.2.qui est informé et quand ?
          1. 2.6.1.2.1.règle générale
          2. 2.6.1.2.2.cas particulier : information et consentement d’un seul parent
          3. 2.6.1.2.3.cas particulier : recherches en situation d’urgence
          4. 2.6.1.2.4.cas particulier : inclusion prévisible dans une recherche devant débuter rapidement après la naissance
          5. 2.6.1.2.5.cas particulier : recherche chez l’enfant décédé
        3. 2.6.1.3.consentement – autorisation des représentants légaux
      2. 2.6.2.Documents d’information
        1. 2.6.2.1.documents d’information sur la recherche destinés aux parents
        2. 2.6.2.2.documents d’information sur la recherche destinés aux mineurs
        3. 2.6.2.3.contraception et grossesse chez la mineure lors d’une recherche médicale
      3. 2.6.3.Formulaire de consentement – autorisation
        1. 2.6.3.1.cas particulier du mineur devenant majeur en cours d’étude
      4. 2.6.4.Douleur, désagrément, peur et tout autre inconvénient prévisible
        1. 2.6.4.1.les méthodes d’exploration et de soins
        2. 2.6.4.2.les mesures de prévention et de prise en charge
        3. 2.6.4.3.l’environnement des soins et les contraintes
    7. 2.7.Gratification
    8. 2.8.Communication des résultats globaux de la recherche
    9. 2.9.Assurance
    10. 2.10.Publication des résultats
  3. 3.Utilisation d’éléments et de produits du corps humain

    • Prélèvement et utilisation d’éléments et de produits du corps humain : information du mineur
    • Conditions relatives aux prélèvements sanguins dans un but de recherche et à la constitution de collections
    • Conditions d’utilisation à des fins scientifiques des organes prélevés à l’occasion d’une intervention chirurgicale

Glossaire

Annexes

Annexe 1 – Extraits du code civil
  • mineur
  • mineur émancipé
  • autorité parentale
Annexe 2 – Extrait de la Convention des Nations-Unies pour les droits de l’enfant
  • définition de l’enfant
Annexe 3 – Extraits du code de la santé publique
  • les différentes catégories de recherche
  • conditions générales de validité de la recherche, missions du Comité
  • douleur, désagrément, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche
    conditions d’inclusion des mineurs
  • interdiction des indemnités en compensation des contraintes subies
  • recherche sur un enfant décédé, en état de mort cérébrale
  • informations sur la recherche délivrées par écrit – information sur les résultats globaux
  • recherche en condition d’urgence
  • information du mineur et autorisation parentale
  • autorité
  • prélèvement et utilisation d’éléments et de produits du corps humain : information du mineur
  • conditions relatives aux prélèvements sanguins dans un but de recherche et à la constitution de collections
  • conditions d’utilisation à des fins scientifiques des organes prélevés à l’occasion d’une intervention chirurgicale
  • compétence pédiatrique du Comité
Annexe 4 – règlement (UE) no 536/2014 du parlement européen du conseil du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/ce
Annexe 5 – Catégories de recherches et domaine de compétences des CPP (Art. L1121-1, R1121-1 du CSP et Arrêté du 3 mai 2017)
Annexe 6 – ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population.
Annexe 7 – volume de prélèvement sanguin en fonction du poids de la personne
Annexe 8 – documents d’aide à la rédaction des notices d’information et formulaires d’autorisation parentale et d’acceptation des mineurs

Préambule

Ce document présente et commente chacune des dispositions légales et réglementaires qui s’appliquent spécifiquement en France aux recherches concernant les mineurs ; il comporte également des recommandations issues des textes de référence européens et de la réflexion du CERPed. Il est suivi par des extraits de textes de référence.

Il concerne tout type de recherche dans laquelle la participation de mineurs est envisagée.

Seules les spécificités pédiatriques sont traitées ici, sans préjudice de l’ensemble des dispositions et des règles généralement mises en œuvre par les Comités pour l’analyse des protocoles. Dans tous les cas, chaque Comité reste souverain pour sa délibération et son avis.

Ce document s’adresse en priorité aux membres des Comités de Protection des Personnes (CPP) plus particulièrement concernés par les recherches chez le mineur et à leurs collaborateurs occasionnels éventuels, spécialistes en pédiatrie ; il sera probablement également utile aux promoteurs et investigateurs engagés dans l’élaboration d’un protocole.

Protocole de recherche biomédicale

2.1. Compétence pédiatrique du CPP

Pour l’examen d’un protocole portant sur des personnes mineures de moins de 16 ans, une compétence pédiatrique est légalement nécessaire au sein du Comité.

Art. R1123-14 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Lorsque le projet de recherche porte sur des personnes mineures de moins de seize ans, le comité s’adjoint la compétence d’un pédiatre si le comité ne comprend pas en son sein un tel spécialiste. De même, lorsque le projet de recherche porte sur des personnes majeures hors d’état d’exprimer leur consentement, le comité s’adjoint une personne qualifiée au regard de la spécificité de la maladie et de la population concernées si le comité ne comprend pas en son sein un tel spécialiste. Ces spécialistes participent aux séances du comité pour les besoins de la recherche considérée et prennent part aux délibérations relatives à cette recherche. »

Sur ce point la loi française n’a pas incorporé le niveau d’exigence qui figure dans le règlement européen de 2014.

Art.10 Règlement (UE) N° 536/2014 du Parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 (Anx. 4)
« Lorsque les participants sont mineurs, la demande d’autorisation d’essai clinique est évaluée de façon particulière­ ment attentive sur la base d’une expertise pédiatrique ou de consultations sur des questions cliniques, éthiques et psycho­ sociales dans le domaine de la pédiatrie. »

Ce règlement ne comporte pas de nuance pour la catégorie des enfants de 16-18 ans et fait référence à la compétence du Comité sur les « problèmes cliniques, éthiques et psychosociaux liés à la pédiatrie » ; les recommandations éthiques européennes précisent la compétence pédiatrique souhaitable (EEC 8.1.1 – Anx. 6).

European Ethical Considerations - $ 8.1 (Anx. 6)
« Examples of Paediatric expertise
Paediatric expertise goes beyond having professionally worked with children and could be defined on the basis of education, training and experience on the various aspects of child development, ethics and psychosocial aspects. Therefore, this would include

  • physicians with paediatric qualification;
  • paediatric ethicists;
  • a paediatric pharmacologist,
  • qualified paediatric nurses
  • or psychologists, etc.

In addition to qualifications, it is recommended that the experts demonstrate at least some years of experience in paediatric care and direct experience of clinical trials with children in similar age groups, for example as an investigator in several trials performed in children of similar age groups.
If this cannot be found in one individual, two or more paediatric experts could contribute to the expertise needed. Expertise used should be documented and recorded by the Ethics Committee. »

En France, cette compétence pédiatrique s’entend au sens de la qualification ordinale en pédiatrie. Elle est nécessaire tant pour l’examen initial du protocole que pour l’examen de toute modification substantielle dont le Comité est saisi. Elle n’est pas nécessaire pour les enfants de 16-18 ans, contrairement aux dispositions du Règlement européen de 2014.

Le pédiatre peut être soit un membre titulaire ou suppléant du CPP, soit un spécialiste extérieur qui devient un membre supplémentaire occasionnel du CPP pour le protocole considéré. Ce pédiatre élabore un rapport qui porte sur tous les aspects de la recherche sur lesquels le CPP doit fonder son avis. Il participe à l’examen en séance du protocole avec voix délibérative. Il est astreint à l’obligation de déclaration préalable et publique d’intérêt.

Les différentes situations possibles sont :

  1. le CPP comporte un pédiatre en son sein:
    • le pédiatre rédige un rapport et siège et délibère le jour de l’examen en séance de ce protocole ;
    • si ce pédiatre est un membre suppléant, il participe à la délibération même si, au regard du quorum usuel, il ne devrait pas délibérer du fait de la présence des titulaires.
  2. le CPP ne comporte pas de pédiatre en son sein ou le pédiatre du CPP est indisponible et ne peut pas siéger lors de l’examen du protocole :
    • un pédiatre extérieur au CPP (« spécialiste pédiatre ») doit être sollicité pour examiner le dossier, rédiger un rapport, siéger et délibérer en tant que membre supplémentaire, sa voix comptant comme un membre ordinaire du CPP.

La liste des personnes ayant participé à la délibération et mentionnant explicitement la présence d’un pédiatre doit figurer sur l’avis émis par le CPP et sur le relevé de décisions de la séance.

En cas de non-respect de cette procédure l’avis émis, quel qu’il soit, est frappé de nullité.

Ces règles s’imposent de la même manière pour l’avis initial et les avis ultérieurs sur les modifications substantielles.

Le « spécialiste pédiatre » extérieur au Comité doit obligatoirement avoir déposé une déclaration d’intérêt avant de remplir sa mission, sous peine de nullité de l’avis.

2.2. Le plan expérimental

2.2.1. Respect des conditions légales requises pour l’inclusion de mineurs

La vulnérabilité de l’enfant est reconnue dans la loi qui définit expressément les conditions requises pour qu’un mineur (émancipé ou non) puisse être inclus dans une recherche biomédicale :

Art. L1121-7 du Code de la Santé Publique(Anx. 3)
« Les mineurs ne peuvent être sollicités pour se prêter à des recherches biomédicales que si des recherches d´une efficacité comparable ne peuvent être effectuées sur des personnes majeures et dans les conditions suivantes :

  • soit l´importance du bénéfice escompté pour ces personnes est de nature à justifier le risque prévisible encouru ;
  • soit ces recherches se justifient au regard du bénéfice escompté pour d’autres mineurs.

Dans ce cas, les risques prévisibles et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un caractère minimal. »

Le fait que l’une et l’autre des options de la seconde condition soient remplies ne dispense pas du respect de la première condition : même en cas de risque minime et de balance bénéfices/risques favorable, les mineurs ne peuvent pas être inclus si leur participation n’est pas susceptible d’apporter une connaissance spécifique pour cette tranche d’âge. Cette exigence s’applique de la même manière dans les protocoles mixtes incluant à la fois des majeurs et des mineurs.

En pratique, la pertinence de l’inclusion des mineurs doit toujours être argumentée et la méthodologie (effectifs, analyse spécifique des résultats) doit permettre de répondre aux questions pour cette catégorie de participants.

2.2.2. Justification de la limite inférieure d’âge pour l’inclusion

L’enfant est d’autant plus vulnérable qu’il est plus jeune. De ce fait, après avoir vérifié que l’inclusion de mineurs est justifiée, il est nécessaire d’apprécier si le choix de l’âge minimum d’inclusion est pertinent : celui-ci doit être l’âge le plus élevé permettant de répondre à l’objectif principal de la recherche.

European Ethical Considerations - $ I (Anx. 6)
« Because of the special protection they deserve, children should not be the subject of clinical trials when the research can be done in legally competent subjects (i.e. adults capable of informed consent).
If research with children proves necessary, the least vulnerable among them should usually be included (i.e. older children). If there is a necessity to subject children to a clinical trial, the choice of subsets of the paediatric population to be included should be made on the basis of the likely target population for the medicine being tested, the possibility of extrapolation, and the scientific validity of such an approach. »

2.2.3. Études précliniques réalisées chez le jeune animal

L’impact sur le développement représente l’un des risques spécifiques dans les recherches portant sur des produits expérimentaux réalisées chez le mineur.

Il est recommandé au Comité de s’assurer que les études précliniques ont inclus des animaux nouveau-né et/ou en période de croissance.

2.2.4. Études cliniques préalables chez l’adulte (recherche en thérapeutique)

La connaissance clinique préalable nécessaire pour justifier la réalisation d’une recherche biomédicale dans le domaine thérapeutique concernant le mineur représente un point essentiel sur lequel le Comité doit fonder sa décision. Celle-ci est variable en fonction du type de recherche et de la spécificité de la pathologie étudiée.

Il est recommandé aux Comités de retenir comme base d’analyse les recommandations professionnelles élaborées par la Confédération Européenne des Spécialistes en Pédiatrie (CESP) :


Maladie sans aucune correspondance en médecine adulte
Pas de nécessité d’étude préalable chez l’adulte ; après démonstration de la sécurité dans les études précliniques :
Phase I pédiatrique d’emblée

Maladie affectant essentiellement les enfants ou particulièrement graves chez l’enfant ou ayant une histoire naturelle différente
Après démonstration de la sécurité dans les études précliniques et démonstration d’efficacité chez l’adulte :
Phase I ou II pédiatrique


Maladie affectant les enfants et les adultes, sans traitement connu Ou dont les traitements connus sont peu efficaces
Après démonstration de la sécurité dans les études précliniques et démonstration d’efficacité chez l’adulte :
Phase I ou II pédiatrique

Maladie affectant les enfants et les adultes avec des traitements établis
Démonstration d’efficacité (phase III) chez l’adulte requise :
Phase I, II ou III pédiatrique

D’après GILL, Eur J Pediatr, 2004, 163: 53–7

Les phases « I » pédiatriques des anglo-saxons appelées IIa ou I/II en France consistent en :

  • une première administration chez l’enfant ;
  • sans passer par le volontaire sain ;
  • et avec la volonté d’évaluer directement efficacité et toxicité en plus de la recherche de dose.

2.2.5. Intérêt du Plan d’Investigation Pédiatrique européen (PIP)

Le PIP (Paediatric investigation plans) est un dispositif d’incitation économique des industriels du médicament à investir dans le développement pédiatrique (règlement européen sur les médicaments pédiatriques). Il détaille entre autres le programme de développement envisagé (notamment les essais cliniques) et le plan de pharmacovigilance et de gestion des risques. La soumission d’un PIP s’impose désormais à tout industriel pharmaceutique qui envisage de demander une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) chez l’enfant ou une modification d’AMM existante (extension d’indication thérapeutique, nouvelle forme pharmaceutique ou nouvelle voie d’administration).

L’Agence européenne du médicament (EMA) comporte un comité pédiatrique, le PDCO (Paediatric Committee) qui :

  • valide le programme de développement d’un médicament. Il doit comprendre obligatoirement un volet pédiatrique sauf dérogation ;
  • se prononce sur le bien-fondé de la recherche globale, mais pas sur les objectifs et la méthodologie de chacun des protocoles relevant d’un PIP.

Le PIP n’a pas de valeur particulière pour l’évaluation du protocole par le CPP.

2.2.6. Méthodologie appropriée

2.2.6.1. plan expérimental

Des stratégies d’évaluation des médicaments appropriées à l’enfant et tout particulièrement à l’enfant en bas âge ont été développées par des groupes d’experts.
Le contrôle des biais est essentiel : le plan expérimental utilisé dans les maladies rares doit en principe être de même nature que celui utilisé dans les autres maladies ; toute exception doit être justifiée.

Le recours à ce type d’expertise méthodologique doit être considéré par le CPP, le cas échéant.

2.2.6.2. placebo

L’usage du placebo est par principe limité aux situations dans lesquelles :

  • il est indispensable pour contrôler un biais ;
  • et il ne prive pas l’enfant d’un traitement connu pour lui être utile; le cas échéant, les mesures d’arrêt individuel et la mise en œuvre d’une autre prise en charge doivent être très précisément définies.
European Ethical Considerations - $ 9.2.1(Anx. 6)
«Use of placebo in children is more restricted than in adults, because children cannot consent. Placebo should not be used when it means withholding effective treatment, particularly for serious and life-threatening conditions. The use of placebo is often needed for scientific reasons, including in paediatric trials. The use of placebo may be warranted in children as in adults when evidence for any particular treatment is lacking or when the placebo effect is known to be very variable (e.g. pain, hay fever). As the level of evidence in favour of an effective treatment increases, the ethical justification for placebo use decreases.
Placebo use is not equivalent to absence of treatment, for example placebo could be used on top of standard care. In all cases, its use should be associated with measures to minimise exposure and avoid irreversible harm, especially in serious or rapidly evolving diseases. As appropriate, rescue treatment and escape procedures should be set up. Other situations where the use of placebo should be scrutinised and challenged include run-in periods where a protocol requires active treatment to be withheld. »
2.2.6.3. études de non-infériorité

Les études de non-infériorité exposent à un risque de conclusion abusive à une équivalence. Le CPP doit dans ces cas être particulièrement vigilant dans l’appréciation de la balance bénéfices/risques et dans la validation méthodologique et statistique.

European Ethical Considerations - $ 9.2.2(Anx. 6)
«Superiority versus non-inferiority trials.
Equivalence and non-inferiority trials, and in particular the choice of equivalence or non-inferiority margins in relation to sample sizes feasible in the paediatric population, raise several issues, and should be fully justified when used instead of superiority trials. In addition, inconsistent trial conduct may further blur differences between treatments in equivalence or non–inferiority trials. Existing guidelines on methodology issues and/or specific EMEA guidelines per therapeutic area should be consulted.»
2.2.6.4. comparateur hors AMM

L’usage de médicaments ne bénéficiant pas d’une autorisation de mise sur le marché est une situation fréquente en pédiatrie, en particulier dans les maladies graves et/ou rares. Le CPP peut reconnaître la pertinence de leur utilisation comme produit comparateur du médicament à l’étude, sur la base d’une argumentation précise.

European Ethical Considerations - $ 9.2.3 (Anx. 6)
«Controlled trials using (reference) medicinal products without a marketing authorisation in children.
As many medicines used in children have not been fully assessed and authorised, the choice of active control products should be discussed thoroughly. Medicinal products not having a marketing authorisation may be considered suitable as controls if they represent evidence-based standard of care. Definitions of standard of care may vary, which should be respected in trial design and analysis.»
2.2.6.5. cas particulier des jumeaux et des fratries

Quand des enfants d’une même fratrie sont susceptibles d’être sollicités au même moment pour être inclus dans le même protocole de recherche avec randomisation, le CPP doit considérer qu’il n’est pas acceptable que chaque enfant soit soumis individuellement au tirage au sort, ce qui impliquerait la possibilité que chaque enfant soit traité de façon différente pour la même affection. Cette éventualité ne serait pas sans conséquence psychologique pour les parents et les enfants, particulièrement en cas de différence d’évolution ou de dommage. Appliquer une méthodologie adaptée permettant d’inclure ces enfants dans le même bras.

2.2.7. Procédures

2.2.7.1. actes invasifs ou contraignants

Le nombre des actes invasifs ou contraignants doit être limité au strict minimum en couplant autant que possible les prélèvements de la recherche et ceux nécessités par les soins. Les actes de diagnostic et de soin doivent être réalisés avec du matériel adapté à l’âge et par du personnel entraîné.

Le volume de chaque prélèvement doit être minimal (microméthode).

Le volume total des prélèvements destinés à la recherche doit être évalué, et ajouté au volume des prélèvements nécessaires pour les soins ; les volumes sanguins prélevés (unitaires, lors de chaque prélèvement, et total, sur la durée de la recherche) doivent rester dans des limites de référence fixées par l’arrêté du 2 décembre 2016 (annexe 5). Il est de la responsabilité du CPP de s’en assurer, tout particulièrement chez le nouveau-né, sachant que son volume sanguin est de 80 ml/kg de poids.

2.2.7.2. aspects galéniques

Le CPP s’assure du caractère approprié de la présentation galénique en fonction de l’âge et de la voie d’administration de l’ensemble des médicaments utilisés dans le cadre de la recherche.

2.2.7.3. risques prévisibles

Ils doivent être clairement identifiés et énoncés, avec une argumentation obligatoire sur le risque de conséquence à long terme. Chaque risque lié à l’utilisation du médicament expérimental doit être apprécié selon 4 critères qui peuvent être intriqués en tenant compte du fait que l’enfant est un être en développement et un adulte en devenir :

  • fréquence ;
  • délai d’apparition ;
  • degré de gravité ;
  • réversibilité.

Chaque risque identifié doit faire l’objet, chaque fois que possible, de mesures préventives pour en limiter l’apparition et/ou la gravité.

2.2.7.4. risques imprévisibles

Le protocole doit mentionner cette éventualité et préciser qu’une prise en charge appropriée sera mise en œuvre dans les plus brefs délais : traitement, recherche des causes …

2.2.7.5. événements indésirables graves et comité de surveillance

Le CPP doit être très vigilant sur ces points et ne pas hésiter à être exigeant.

Dans le cas d’un protocole de recherche mixte incluant à la fois des adultes et des enfants, il est recommandé :

  • d’exiger que soit prévue dans le protocole une analyse spécifique de la population pédiatrique dans le rapport annuel de sécurité ;
  • de considérer l’intérêt de définir des règles d’arrêt spécifiques pour les enfants.

Pour toute recherche, le promoteur doit argumenter dans le protocole l’absence d’un comité de surveillance indépendant. En cas de constitution d’un tel comité, il est prudent de s’assurer que le protocole prévoit qu’il soit conforme aux bonnes pratiques cliniques européennes.

2.2.7.6. document additionnel

Le document additionnel n’est pas un élément constitutif du protocole ; il ne sert qu’à éclairer le CPP. De ce fait, les dispositions que le CPP juge nécessaires pour la sécurité et la qualité de la recherche doivent se trouver dans le corps du protocole, éventuellement, en cas de protocole international, sous la forme d’un amendement international spécifique à la France.

2.3. Compétence des investigateurs

Comme pour toute recherche biomédicale, le Comité a pour mission d’apprécier « la qualification du ou des investigateurs », tant lors de l’examen initial du protocole que lors de tout changement éventuel apporté ultérieurement, faisant alors l’objet d’une modification substantielle.

Art. 1123-7 du Code de la Sante Publique, 8ème alinéa (Anx. 3)
« Le comité rend son avis sur les conditions de validité de la recherche, notamment au regard de :
… la qualification du ou des investigateurs… »

Au-delà de la qualification au sens ordinal du terme, c’est la compétence de chaque investigateur pour conduire la recherche projetée que le Comité doit s’efforcer d’apprécier à partir du curriculum vitae ; dans un protocole pédiatrique, il convient d’évaluer :

  • outre l’aptitude à « diriger et surveiller la recherche » ;
  • la compétence proprement pédiatrique (expérience des soins à l’enfant) ;
  • et la compétence technique pour la pathologie considérée.

L’aptitude de l’investigateur à informer l’enfant est une condition requise dans le règlement européen :

Art. 32-1 Règlement (UE) N° 536/2014 du Parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 (27.5.2014 L 158/32 Journal officiel de l'Union européenne FR) (Anx. 4)
« b) les mineurs ont reçu, de la part des investigateurs ou de membres de l’équipe d’investigateurs formés et rompus au travail avec des enfants, les informations visées à l‘article 29, paragraphe 2, d’une façon adaptée à leur âge et à leur maturité mentale;
c) le souhait explicite d’un mineur, en mesure de se forger une opinion et d’évaluer les informations visées à l’article 29, paragraphe 2, de refuser de participer à l’essai clinique ou de s’en retirer à tout moment, est respecté par l’investigateur. »

Bien que n’ayant pas été explicitement reprise dans la transposition en droit national, cette compétence de l’investigateur doit être appréciée par le Comité.

2.4. Lieux de recherche

Il est nécessaire de veiller à la qualité des lieux de recherche et de l’environnement des soins qu’ils offriront à l’enfant, pour satisfaire aux conditions spécifiques de sécurité, d’efficacité et de confort. La qualité des infrastructures et l’expérience pédiatrique des équipes sur lesquelles l’investigateur pourra s’appuyer le cas échéant sont des critères essentiels : personnel paramédical, social, éducatif, accueil des parents, hébergement…

Nota : En France, les lieux de soins disposent obligatoirement d’un agrément délivré par l’Agence Régionale de Santé (ARS).

Art. L1121-13 du Code de Santé Publique (Modifié par Ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 - art. 1) (Anx. 3)
« Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y prêtent.
Ce lieu doit être autorisé, à cet effet, pour une durée déterminée, lorsqu’il s’agit de recherches mentionnées au 1° de l’article L. 1121-1 réalisées en dehors des lieux de soins, ainsi que dans des services hospitaliers et dans tout autre lieu d’exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que ceux qu’ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence. Cette autorisation est accordée par le directeur général de l’agence régionale de santé ou par le ministre de la défense, si le lieu relève de son autorité.
La première administration d’un médicament à l’homme dans le cadre d’une recherche ne peut être effectuée que dans des lieux ayant obtenu l’autorisation mentionnée au deuxième alinéa du présent article. »

2.5. Balance bénéfices / risques

La loi précise que, lorsqu’il n’existe pas de bénéfice individuel direct pour l’enfant, « les risques prévisibles et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un caractère minimal.« 

Art. L1121-7 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Les mineurs ne peuvent être sollicités pour se prêter à des recherches biomédicales que si des recherches d’une efficacité comparable ne peuvent être effectuées sur des personnes majeures et dans les conditions suivantes :

  • soit l’importance du bénéfice escompté pour ces personnes est de nature à justifier le risque prévisible encouru ;
  • soit ces recherches se justifient au regard du bénéfice escompté pour d’autres mineurs. Dans ce cas, les risques prévisibles et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un caractère minimal. »

La notion de risque minimal n’est pas précisée dans la loi française ; elle est par contre ainsi définie dans les recommandations européennes : « probabilité de préjudice ou d’inconfort égale ou inférieure à celle rencontrée dans la vie courante ou lors des examens et des explorations physiques et psychologiques de routine » (EEC11.1 – Anx. 6).

En sus des divers déterminants de la balance bénéfices/risques détaillés dans les paragraphes précédents, le Comité intègre dans son évaluation les points suivants (EEC 8.1.2 – Anx. 6) :

  • la qualité de la revue critique de la littérature : justification de l’hypothèse, évaluation des risques et argumentation des bénéfices escomptés ;
  • l’absence de reconduction d’une étude clinique antérieure si elle a été réalisée selon une méthodologie correcte ;
  • la modalité de mise à disposition du médicament expérimental après la fin de participation du mineur si ce traitement expérimental a été bénéfique à titre individuel, le cas échéant ;
  • en cas d’étude randomisée, en particulier contre placebo : au début de l’étude, il doit exister une authentique incertitude, aucun participant ne devant recevoir de traitement connu pour être moins efficace que le traitement usuel.
European Ethical Considerations - $ 8.2 (Anx. 6)
« Opinion on the protocol.
Considering the need for additional protection of children involved in trials and with a vie to providing an opinion on the protocol, the Ethics Committee should also check the content of the protocol with respect to paediatric protection. If the Ethics Committee is not in charge of scientific review according to national law, it should however check that the protocol has had adequate peer-review by experts in the field or the competent scientific body has confirmed that the research is scientifically sound. This is assessed by national Competent Authorities in the process of authorising the clinical trial.
In particular, the following points should be examined:

  • Whether the trial replicates similar trials based on an identical hypothesis (which should be avoided) Protection and safety of children is ensured (including minimisation of risks, fear, pain and distress) and appropriate paediatric expertise is available at all trial sites.
  • A justification is provided for the inclusion of children to achieve the trial objectives, for the choice of age groups. Depending on age groups, inclusion/exclusion criteria may need to include the outcome of a pregnancy test.
  • Appropriate non-clinical data are available before the use of the product in children. Such data are defined, for example, in the ICH E11 guideline. This may include data from juvenile animals studies, modelling or other predictive studies.
  • Extensive and comprehensive review of available evidence (including relevant publications) and experimental work on the investigational medicinal product should be available and reviewed to justify the initial hypothesis, the safety and the evaluation of expected benefit, and the age ranges of children to be included. The difference expected versus comparators should be described.
  • The quality of the performance of the trial is such that it is likely that the results will be interpretable; monitoring, audit and quality assurance are described.
  • The trial uses age-appropriate formulations of the medicinal product(s).
  • An independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) with appropriate expertise in the conduct of clinical trials in children is identified in the protocol, unless otherwise justified.
  • There are provisions in the protocol for systematic independent publications of results, within a reasonable timeframe, including when results are unfavourable.
  • The protocol includes provision of the medicinal products to patients involved in trials after the completion of the trial where appropriate, unless the benefit to risk balance of the medicinal product tested proves negative.
  • The Ethics Committee and the Competent Authorities should ensure that the sponsor regularly monitors and re-examines the balance of risk and benefit of the research so that the health and well being of the children enrolled are safeguarded.
  • For randomised trials there should be equipoise (“genuine uncertainty within the expert medical community […] about the preferred treatment”) at the beginning of the trial and no participants should receive care known to be inferior to existing treatments ».

2.6. Information et consentement

Par principe, toute personne qui est amenée à consentir, autoriser ou s’opposer doit avoir reçu au préalable une information orale accompagnée d’un documentécrit d’information.

Art. L1122-1 du Code de la Santé Publique,dernier alinéa (Anx. 3)
« Les informations communiquées sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité. »

2.6.1. Procédure

La procédure d’information des parents et de l’enfant, et de recueil des consentements (autorisation des parents, acceptation du mineur) doit être explicite dans le protocole. Le CPP doit évaluer non seulement le contenu des documents écrits d’information et de consentement mais aussi la procédure d’information et de recueil du consentement.

Nota : en pédiatrie, la notion de « consentement éclairé » est reformulée en « autorisation parentale » et « acceptation (assentiment) de l’enfant ».

2.6.1.1. qui informe et recueille le consentement ?

L’investigateur est responsable de l’information et du recueil du consentement. Les délégations éventuelles doivent être prévues dans le protocole, justifiées et appréciées par le Comité ; lorsque le lieu de recherche est situé dans un établissement de santé public, toute possibilité de délégation implique que le chef de service soit lui-même un investigateur déclaré ou qu’il ait donné son autorisation. L’information de l’enfant doit être réalisée par l’investigateur et par les titulaires de l’autorité parentale (Art. L1122-2 du CSP – Anx. 3), de façon concertée.

Art. L1122-2 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« I. – Les mineurs non émancipés, les majeurs protégés ou les majeurs hors d’état d’exprimer leur consentement et qui ne font pas l’objet d’une mesure de protection juridique reçoivent, lorsque leur participation à une recherche impliquant la personne humaine est envisagée, l’information prévue à l’article L. 1122-1 adaptée à leur capacité de compréhension, tant de la part de l’investigateur que des personnes, organes ou autorités chargés de les assister, de les représenter ou d’autoriser la recherche, eux-mêmes informés par l’investigateur.
Ils sont consultés dans la mesure où leur état le permet. Leur adhésion personnelle en vue de leur participation à la recherche biomédicale est recherchée. En toute hypothèse, il ne peut être passé outre à leur refus ou à la révocation de leur acceptation. »

2.6.1.2. qui est informé et quand ?

2.6.1.2.1. règle générale

Chaque titulaire de l’autorité parentale doit recevoir directement de l’investigateur la même information, orale et écrite. Cette information est délivrée si possible simultanément aux deux parents. Il est nécessaire de prévoir deux exemplaires identiques de la notice d’information écrite qui sera remise à chacun des deux parents.

L’absence de consentement de l’un des titulaires de l’autorité parentale interdit l’inclusion de l’enfant, quel que soit son avis personnel. Si l’enfant peut refuser de participer à une étude malgré l’accord de ses parents, l’inverse n’est pas possible.

L’information de l’enfant en vue de son adhésion est de règle :

  • toute dérogation systématique (âge, état clinique…) doit être explicite et justifiée dans le protocole ;
  • dans les autres cas, toute dérogation occasionnelle doit être explicite et justifiée sur le formulaire de consentement.

Le mineur devenant majeur pendant sa participation à une recherche doit bénéficier, le moment venu, d’une nouvelle information et du recueil de son consentement formel ; en pratique, cette disposition doit être prévue dans le protocole chaque fois que :

(Âge maximum d’inclusion) + (durée de participation) > 18

2.6.1.2.2. cas particulier : information et consentement d’un seul parent

a) Lorsqu’il n’existe qu’un représentant légal :
Il est recommandé de prévoir cette situation sur le formulaire de consentement : dans ce cas, le seul signataire doit attester qu’il est le seul représentant légal.

b) Dans les cas autorisés par la loi :
L’information peut n’être délivrée qu’au titulaire de l’autorité parentale présent lorsque les 3 conditions définies par l’article L1122-2-II sont réunies :

  • la recherche ne comporte que des risques et des contraintes négligeables et n’a aucune influence sur la prise en charge médicale du mineur qui s’y prête ;
  • la recherche est réalisée à l’occasion d’actes de soins ;
  • l’autre titulaire de l’exercice de l’autorité parentale ne peut donner son autorisation dans des délais compatibles avec les exigences méthodologiques propres à la réalisation de la recherche au regard de ses finalités.

Le protocole doit explicitement prévoir que ces conditions doivent être remplies simultanément, et que l’investigateur a le devoir d’informer l’autre parent aussi tôt que possible (cf. $ 2.6.1.3).

Art. L1122-2-II du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Lorsqu’une recherche impliquant la personne humaine est effectuée sur un mineur non émancipé, le consentement, lorsqu’il est requis, est donné par les titulaires de l’exercice de l’autorité parentale. Toutefois, ce consentement peut être donné par le seul titulaire de l’exercice de l’autorité parentale présent, sous réserve du respect des conditions suivantes :

  • la recherche ne comporte que des risques et des contraintes minimes ;
  • le mineur ne se prête pas à la recherche à titre de volontaire sain ;
  • l’autre titulaire de l’exercice de l’autorité parentale ne peut donner son autorisation dans des délais compatibles avec les exigences méthodologiques propres à la réalisation de la recherche au regard de ses finalités. »

2.6.1.2.3. cas particulier : recherches en situation d’urgence

Les dispositions spécifiques du code de la santé publique relatives aux recherches en situation d’urgence (art. L1122-1-2) ne s’appliquent pas directement quand la personne est un mineur non émancipé.

Art. L1122-1-2 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« En cas de recherches impliquant la personne humaine à mettre en œuvre dans des situations d’urgence qui ne permettent pas de recueillir le consentement préalable de la personne qui y sera soumise, lorsqu’il est requis, le protocole présenté à l’avis du comité mentionné à l’article L. 1123-1 peut prévoir que le consentement de cette personne n’est pas recherché et que seul est sollicité celui des membres de sa famille ou celui de la personne de confiance mentionnée à l’article L. 1111-6 dans les conditions prévues à l’article L. 1122-1-1, s’ils sont présents. Le protocole peut prévoir une dérogation à cette obligation dans le cas d’une urgence vitale immédiate qui est appréciée par ce comité. L’intéressé ou, le cas échéant, les membres de la famille ou la personne de confiance mentionnée à l’article L. 1111-6 sont informés dès que possible et leur consentement, lorsqu’il est requis, leur est demandé pour la poursuite éventuelle de cette recherche. Ils peuvent également s’opposer à l’utilisation des données concernant la personne dans le cadre de cette recherche. »

Le CERPed propose une extrapolation de cette disposition aux situations d’urgence pédiatriques.

En effet, il n’est pas question dans ces cas de substituer aux représentants légaux de l’enfant un autre membre de la famille, ou une personne de confiance (statut qui n’existe pas pour le mineur) ; la mention «s’ils sont présents» ne concerne donc dans ces cas que les représentants légaux et s’entend après que toute démarche utile pour les joindre ait été effectuée.

a) Dans le cas où un seul parent est présent :
La question se pose de la validité du consentement du seul représentant légal éventuellement présent, en l’absence du second et quand cette recherche en urgence ne remplit pas la première condition citée dans l’article L1122-2-II (2ème alinéa) ; dans la mesure où la loi autorise dans une situation d’urgence que le sujet puisse être inclus sans information et consentement préalable personnel ou d’autrui (absence de membre de la famille), l’information et le consentement du seul représentant légal présent est acceptable dans cette situation, en différant l’information et le consentement du second représentant légal et sous réserve de l’avis ultérieur éventuel de l’enfant lui-même. Les modalités de l’information et du consentement différés du représentant légal absent, doivent figurer dans le protocole, avec les supports correspondants.

b) Dans le cas où aucun des deux parents n’est présent :
L’enfant peut être inclus en différant l’information et le consentement des deux représentants légaux et sous réserve de l’avis ultérieur éventuel de l’enfant lui-même. Les modalités de l’information et du consentement différés des deux représentants légaux doivent figurer dans le protocole, avec les supports correspondants.

c) Dans tous les cas :
Les modalités de l’information différée du mineur et du recueil a posteriori de son absence de refus ou de révocation doivent figurer dans le protocole, avec les supports correspondants.

2.6.1.2.4. cas particulier : inclusion prévisible dans une recherche devant débuter rapidement après la naissance

Le cas d’une recherche devant débuter rapidement après la naissance et pour laquelle l’inclusion peut être prévue avant la naissance n’est pas expressément prévu dans les textes en vigueur ; la difficulté tient au fait que les parents ne peuvent pas légalement donner d’autorisation avant la naissance (le fœtus n’ayant pas de personnalité juridique) et que d’autre part la période postnatale immédiate n’est assurément pas propice à une information et à un consentement éclairé.

Il est recommandé de prévoir :

  • une information anticipée des parents avant la naissance, avec remise des documents d’information et recueil de leur absence d’opposition ;
  • une mise en œuvre de la recherche chez le nouveau-né dans le délai prévu dans le protocole, si possible après le recueil de l’autorisation formelle de l’un des parents ; en cas d’impossibilité, l’enfant peut être néanmoins inclus en invoquant les dispositions relatives aux situations d’urgence (Art. L. 1122-1-2 du CSP – Anx. 3) ;
  • le recueil dans le meilleur délai de l’autorisation formelle rétroactive de l’autre parent (ou des deux parents) ;
  • l’interruption de participation (exclusion) de l’enfant en cas d’opposition de l’un des parents, les données déjà collectées ne pouvant alors être ni utilisées ni conservées.

Cette procédure doit être clairement expliquée dans la lettre d’information, et le formulaire de consentement doit mentionner expressément le caractère anticipé prénatal de l’information (date).

2.6.1.2.5. cas particulier : recherche chez l’enfant décédé

L’information et le consentement des deux titulaires de l’autorité parentale est requise ; le consentement d’un seul représentant légal est suffisante quand il est impossible de consulter le second. Le protocole doit prévoir la mention de cette démarche non aboutie de consultation du second et les modalités de son information différée.

Art. L1121-14 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Aucune recherche ne peut être effectuée sur une personne décédée, en état de mort cérébrale, sans son consentement exprimé de son vivant ou par le témoignage de sa famille.
Toutefois, lorsque la personne décédée est un mineur, ce consentement est exprimé par chacun des titulaires de l’autorité parentale. En cas d’impossibilité de consulter l’un des titulaires de l’autorité parentale, la recherche peut être effectuée à condition que l’autre titulaire y consente. »

2.6.1.3. consentement – autorisation des représentants légaux

Le mineur de moins de 18 ans est en situation d’incapacité juridique, sauf s’il est émancipé (à partir de 16 ans); ses deux parents exercent généralement en commun l’autorité parentale (Art. 371-1 et 372, 1er alinéa du CC – Anx. 1). Il existe cependant diverses situations dans lesquelles l’autorité parentale n’est exercée que par un parent (orphelin, reconnaissance par un seul parent, décision judiciaire…).

Art. 371-1 du Code Civil
« L’autorité parentale est un ensemble de droits et de devoirs ayant pour finalité l’intérêt de l’enfant.
Elle appartient aux parents jusqu’à la majorité ou l’émancipation de l’enfant pour le protéger dans sa sécurité, sa santé et sa moralité, pour assurer son éducation et permettre son développement, dans le respect dû à sa personne.
Les parents associent l’enfant aux décisions qui le concernent, selon son âge et son degré de maturité. »
Art. 372 du Code Civil
« Les père et mère exercent en commun l’autorité parentale.
Toutefois, lorsque la filiation est établie à l’égard de l’un d’entre eux plus d’un an après la naissance d’un enfant dont la filiation est déjà établie à l’égard de l’autre, celui-ci reste seul investi de l’exercice de l’autorité parentale. Il en est de même lorsque la filiation est judiciairement déclarée à l’égard du second parent de l’enfant.
L’autorité parentale pourra néanmoins être exercée en commun en cas de déclaration conjointe des père et mère adressée au directeur des services de greffe judiciaires du tribunal de grande instance ou sur décision du juge aux affaires familiales. »
Art. 372-2 du Code Civil
« A l’égard des tiers de bonne foi, chacun des parents est réputé agir avec l’accord de l’autre, quand il fait seul un acte usuel de l’autorité parentale relativement à la personne de l’enfant. »

Le mineur ne pouvant consentir, il est substitué par ses représentants légaux pour les actes de la vie civile.

La participation d’un enfant à une recherche biomédicale ne constitue pas un acte usuel de l’autorité parentale (Art. 372-2 du Code Civil – Anx. 1) ; de ce fait, le consentement (appelé autorisation dans ce cas) doit être donné par chacun des titulaires de l’autorité parentale, sauf exception prévue par la loi (Art. L1122-2-II – Anx. 3). De façon symétrique, chacun peut retirer indépendamment son autorisation et entraîner l’interruption de la participation de l’enfant à la recherche.

Quand un protocole prévoit la mise en œuvre de la dérogation au principe de la double autorisation parentale, le Comité doit s’assurer :

  • que les conditions restrictives énoncées dans l’article L1122-2-II sont réunies (cf. 2.6.1.2.2 et Anx. 3) ;
  • que la procédure subséquente d’information et de recueil de consentement de l’autre parent est explicite dans le protocole et mentionnée dans la lettre d’information.

Le CPP doit veiller à ce que la qualité de titulaire de l’autorité parentale ne soit pas confondue avec la qualité de parent, notamment en vérifiant la façon dont est rédigé le formulaire de consentement.

2.6.2. Documents d’information

2.6.2.1. documents d’information sur la recherche destinés aux parents

La notice d’information destinée aux parents doit expliquer :

  • la nécessité d’informer l’enfant ;
  • la façon dont cette information lui est donnée oralement, de façon concertée, par l’investigateur et/ou les parents, et mentionner le document d’information qui lui sera remis ;
  • l’obligation de respecter le refus de l’enfant, le cas échéant. Son refus prime sur l’autorisation des parents ;
  • le droit de chaque parent de retirer de façon indépendante son consentement en cours de recherche, sans avoir à se justifier et sans conséquence sur la suite de la prise en charge médicale ni préjudice ou responsabilité d’aucune sorte.

Il est recommandé de prévoir deux exemplaires de la lettre d’information ayant le même contenu destinés à chacun des 2 parents ; ceci permet de souligner la nécessaire implication de chaque parent dans la décision, de prendre en compte la situation des couples séparés et de respecter l’exigence légale d’une information écrite préalable délivrée à toute personne qui autorise (Art. L1122-1, dernier alinéa du CSP – Anx. 3) pour un mineur.

2.6.2.2. documents d’information sur la recherche destinés aux mineurs

L’information écrite destinée à l’enfant doit être adaptée aux différentes classes d’âge concernées ; le contenu, le langage et la forme (utilisation éventuelle de dessins) doivent être adaptés aux niveaux cognitifs.

Il est usuel de distinguer les enfants, les préados, et les adolescents encore mineurs. En cas de supports multiples, c’est à l’investigateur de choisir celui qui est le plus approprié à la capacité de chaque enfant, quel que soit son âge.

Le droit de l’enfant de refuser et de changer d’avis sans que sa prise en charge ultérieure soit modifiée, doit être mentionné.

Cf. « Recommandations du CERPed concernant la rédaction du document d’acceptation et la proposition de signature des mineurs auxquels une recherche biomédicale est proposée (mars 2017 en annexe 8). »

Site Pédiapic du CERped : www.pediapic.info

2.6.2.3. contraception et grossesse chez la mineure lors d’une recherche médicale

a) Contraception :
Au cours d’une recherche biomédicale, la grossesse est médicalement contre-indiquée. Une contraception efficace selon les modalités du protocole concerné doit donc être prescrite à toute mineure en âge de procréer. Le refus de cette contraception est un critère de non-inclusion.

L’entretien concernant la contraception doit se dérouler en tête à tête avec la mineure en dehors de la présence des titulaires de l’autorité parentale.

Le mineur a le droit d’opposer le secret médical à ses parents :

Art.L5134-1 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« I.-Le consentement des titulaires de l’autorité parentale ou, le cas échéant, du représentant légal n’est pas requis pour la prescription, la délivrance ou l’administration de contraceptifs aux personnes mineures.
La délivrance de contraceptifs, la réalisation d’examens de biologie médicale en vue d’une prescription contraceptive, la prescription de ces examens ou d’un contraceptif, ainsi que leur prise en charge, sont protégées par le secret pour les personnes mineures. »

b) Grossesse :

Les résultats des tests de grossesse pratiqués systématiquement pendant la recherche sont communiqués directement à la mineure.

Art.L1111-5 du Code de la Santé Publique Modifié par Loi n°2016-41 du 26 janvier 2016 - art. 7 (Anx. 3)
« Par dérogation à l’article 371-1 du code civil, le médecin ou la sage-femme peut se dispenser d’obtenir le consentement du ou des titulaires de l’autorité parentale sur les décisions médicales à prendre lorsque l’action de prévention, le dépistage, le diagnostic ou l’intervention s’impose pour sauvegarder la santé d’une personne mineure, dans le cas où cette dernière s’oppose expressément à la consultation du ou des titulaires de l’autorité parentale afin de garder le secret sur son état de santé. Toutefois, le médecin ou la sage-femme doit dans un premier temps s’efforcer d’obtenir le consentement du mineur à cette consultation. Dans le cas où le mineur maintient son opposition, le médecin ou la sage-femme peut mettre en œuvre l’action de prévention, le dépistage, le diagnostic ou l’intervention. Dans ce cas, le mineur se fait accompagner d’une personne majeure de son choix »

Proposition de rédaction pour les notices d’information lorsque le protocole prévoit d’inclure des mineures en âge de procréer. (Cf.Annexe 8)

Notice d’information Parents : « Si un test de grossesse s’avérait positif, le médecin investigateur annoncera le résultat directement à votre fille mineure. Il s’efforcera d’obtenir son accord pour vous en parler, mais si elle s’y oppose, elle sera adressée à un service compétent pour le suivi de cette grossesse débutante, qu’elle décide de la poursuivre ou non. »

Notice d’information mineure : « Si un test de grossesse s’avérait positif, le médecin investigateur vous en annoncera le résultat à vous personnellement. Il vous demandera votre accord pour en parler à vos parents. Vous pouvez vous y opposez. Dans tous les cas, il vous adressera à un service compétent pour le suivi de cette grossesse débutante, que vous décidiez de la poursuivre ou non. »

2.6.3. Formulaire de consentement – autorisation

Il est recommandé que le formulaire prévoie explicitement :

  • la mention de l’identité exacte du mineur (nom, prénom, date de naissance) ; en cas de participation de nouveau-nés, l’identité doit être complétée par le sexe et l’heure de la naissance pour pallier l’absence éventuelle de prénom, et en cas de jumeaux, un formulaire distinct doit être renseigné pour chaque enfant ;
  • la mention de l’identité et de la qualité exacte de chaque signataire, qui atteste par sa signature être titulaire de l’autorité parentale ;
  • le cas où cette autorité est exercée par une seule personne, celle-ci doit alors attester qu’elle est la seule à avoir cette qualité ;
  • de délivrer un exemplaire original à chaque titulaire de l’autorité parentale.

D’autre part, si le protocole ne comporte pas une dérogation systématique validée par le Comité ($ 2.6.1.2.1), les signataires (investigateur et titulaires de l’autorité parentale) doivent attester de la démarche qu’ils ont conduite conjointement en direction de l’enfant :

  • soit que celui-ci a été informé et que son acceptation a été obtenue ou qu’il n’a pas exprimé de refus ;
  • soit qu’il n’a pas été informé ni sollicité, et dans ce cas le motif doit en être précisé (âge, situation clinique…).

Quand l’enfant a été informé, et qu’il accepte de participer, il est proposé de signer, soit sur le même formulaire que ses parents, soit sur un formulaire indépendant. Si le mineur souhaite signer, sa signature constitue ainsi un témoignage de son acceptation. Si le mineur ne souhaite pas signer, il est informé que son acceptation est inscrite dans le formulaire signé par ses parents et l’investigateur.

La signature d’un mineur n’est jamais obligatoire.

Art. L1122-2 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« I. – Les mineurs non émancipés, les majeurs protégés ou les majeurs hors d’état d’exprimer leur consentement et qui ne font pas l’objet d’une mesure de protection juridique reçoivent, lorsque leur participation à une recherche biomédicale est envisagée, l’information prévue à l’article L. 1122-1 adaptée à leur capacité de compréhension, tant de la part de l’investigateur que des personnes, organes ou autorités chargés de les assister, de les représenter ou d’autoriser la recherche, eux-mêmes informés par l’investigateur.
Ils sont consultés dans la mesure où leur état le permet. Leur adhésion personnelle en vue de leur participation à la recherche biomédicale est recherchée. En toute hypothèse, il ne peut être passé outre à leur refus ou à la révocation de leur acceptation. »

2.6.3.1. cas particulier du mineur devenant majeur en cours d’étude

Art. L1122-2 du Code de la Santé Publique (extrait) (Anx. 3)
« … Lorsqu’une personne mineure se prêtant à une recherche devient majeure dans le cours de sa participation, la confirmation de son consentement est requise après délivrance d’une information appropriée…. »

Tous les documents de la recherche lui seront soumis pour information et consentement en son nom propre.

2.6.4. Douleur, désagrément, peur et tout autre inconvénient prévisible

La recherche biomédicale doit être « conçue de telle façon que soient réduits au minimum la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche, en tenant compte particulièrement du degré de maturité pour les mineurs… » (Art. 1121-2 du CSP – Anx. 3). Pour valider cette exigence, le CPP doit porter son attention sur les méthodes d’exploration et de soins, les mesures de prévention prévues, l’environnement des soins et les contraintes ainsi que la qualité de vie de l’enfant et de sa famille.

2.6.4.1. les méthodes d’exploration et de soins

Toute méthode invasive est génératrice chez l’enfant de stress, de douleur et de désagrément. Quand de telles méthodes sont prévues pour les besoins propres de la recherche, elles doivent être justifiées ; elles sont aussi nécessairement prises en compte dans l’analyse de la balance entre les bénéfices et les risques.

2.6.4.2. les mesures de prévention et de prise en charge

Une stratégie de prévention et de prise en charge de la douleur conforme aux bonnes pratiques pédiatriques doit être prévue pour l’ensemble des événements susceptibles de survenir pendant la participation à la recherche, que cette douleur soit le fait des actes propres de la recherche ou non.

La prise en charge des effets indésirables doit être anticipée et mise en œuvre rapidement.

2.6.4.3. l’environnement des soins et les contraintes

La qualité de l’hébergement en cas d’hospitalisation (hospitalisation mère-enfant), la limitation au minimum des séjours hospitaliers et des venues à l’hôpital, l’impact sur la scolarité et les moyens mis en œuvre pour y pallier, la disponibilité si nécessaire d’un soutien psychologique, éducatif et social, la qualité de vie de l’enfant et sa famille doivent être pris en compte par le CPP.

Les lettres d’information aux parents et à l’enfant mentionnent toujours ces points.

2.7. Gratification

La loi interdit toute attribution d’indemnité en compensation pour contraintes subies quand le participant est un mineur.

Art. L1121-11 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
<span style= »color: #4b63ad; »>« La recherche biomédicale ne donne lieu à aucune contrepartie financière directe ou indirecte pour les personnes qui s’y prêtent, hormis le remboursement des frais exposés et, le cas échéant, l’indemnité en compensation des contraintes subies versée par le promoteur. Le montant total des indemnités qu’une personne peut percevoir au cours d’une même année est limité à un maximum fixé par le ministre chargé de la santé.
Le versement d’une telle indemnité est interdit dans le cas des recherches biomédicales effectuées sur des mineurs, des personnes qui font l’objet d’une mesure de protection légale, des personnes majeures hors d’état d’exprimer leur consentement, des personnes privées de liberté, des personnes hospitalisées sans leur consentement et des personnes admises dans un établissement sanitaire et social à d’autres fins que la recherche. »</span>

2.8. Communication des résultats globaux de la recherche

Le droit de communication des résultats globaux de la recherche (Art. L1122-1, dernier alinéa, du CSP – Anx. 3) est exercé par les titulaires de l’autorité parentale.

Cependant, quand l’enfant ayant participé à une recherche est devenu majeur au moment où ces résultats sont disponibles, il doit recevoir personnellement ces résultats.

En conséquence, il est recommandé quand cette éventualité est prévisible :

  • que ce droit futur du mineur soit annoncé dans la lettre d’information des parents et mentionné dans la lettre destinée aux mineurs ;
  • que le protocole prévoie de délivrer cette information au participant devenu majeur.
Art. L1122-1, dernier alinéa, du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« …Les informations communiquées sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité. A l’issue de la recherche, la personne qui s’y est prêtée a le droit d’être informée des résultats globaux de cette recherche, selon les modalités qui lui seront précisées dans le document d’information. »

Art L1122-2, dernier alinéa, du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Lorsqu’à la date de la fin de la recherche la personne mineure qui s’y est prêtée a acquis la capacité juridique, elle devient personnellement destinataire de toute information communiquée par l’investigateur ou le promoteur. »

2.9. Assurance

Art. L1121-10 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Le promoteur assume l’indemnisation des conséquences dommageables de la recherche impliquant la personne humaine pour la personne qui s’y prête et celle de ses ayants droit, sauf preuve à sa charge que le dommage n’est pas imputable à sa faute ou à celle de tout intervenant sans que puisse être opposé le fait d’un tiers ou le retrait volontaire de la personne qui avait initialement consenti à se prêter à la recherche.
Lorsque la responsabilité du promoteur n’est pas engagée, les victimes peuvent être indemnisées dans les conditions prévues à l’article L. 1142-3.
Toute recherche mentionnée aux 1° ou 2° de l’article L. 1121-1 exige la souscription préalable, par son promoteur, d’une assurance garantissant sa responsabilité civile telle qu’elle résulte du présent article et celle de tout intervenant, indépendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur. Les dispositions du présent article sont d’ordre public.
La garantie d’assurance de responsabilité visée à l’alinéa précédent couvre les conséquences pécuniaires des sinistres trouvant leur cause génératrice dans une recherche mentionnée aux 1° ou 2° de l’article L. 1121-1, dès lors que la première réclamation est adressée à l’assuré ou à son assureur entre le début de cette recherche et l’expiration d’un délai qui ne peut être inférieur à dix ans courant à partir de la fin de celle-ci. Dans le cas où la personne qui s’est prêtée à la recherche est âgée de moins de dix-huit ans au moment de la fin de celle-ci, ce délai minimal court à partir de la date de son dix-huitième anniversaire. »

Le CPP doit être attentif à ce que le contrat d’assurance mentionne cette disposition et que les parents soient informés de ce délai spécifique aux protocoles de recherche incluant des mineurs (au moins 10 ans après l’âge de 18 ans).

2.10. Publication des résultats

Le fondement éthique de l’utilisation d’une personne humaine dans un but de recherche est l’amélioration de la connaissance médicale dont bénéficie la société. La publication des résultats devrait donc être l’aboutissement de toute recherche. En outre, l’absence de reconduction injustifiée d’essais cliniques (donc l’absence de prise de risques inutiles) et la validité des méta-analyses repose sur la publication des résultats de chaque recherche. Ceci vaut pour toute recherche biomédicale chez l’être humain, et tout particulièrement quand les participants sont des personnes vulnérables particulièrement protégées.

La loi française ne prescrit pas cette publication, mais les recommandations éthiques européennes pour les essais cliniques chez l’enfant retiennent la nécessité de prévoir dans le protocole la publication systématique indépendante des résultats, dans un délai raisonnable, même si ceux-ci sont défavorables.

European Ethical Considerations – $ 8.1(Anx. 6)
« There are provisions in the protocol for systematic independent publications of results, within a reasonable timeframe, including when results are unfavourable. »

European Ethical Considerations – $ 19.1(Anx. 6)
« Ethics Committees should not accept paediatric protocols that prevent independent publication by investigators, and the timeline for publication should be specified in the respective protocols. »

Les CPP sont invités à veiller à ce que cet engagement soit explicite dans le protocole.

3. Utilisation d’éléments et de produits du corps humain

La loi précise que les représentants légaux sont habilités à exprimer leur opposition ;indirectement, ils doivent donc aussi avoir été au préalable les destinataires de l’information). L’information du mineur et le recueil de l’absence d’opposition de sa part sont explicites lorsqu’une collection est constituée.

Prélèvement et utilisation d’éléments et de produits du corps humain : information du mineur

Art. L1211-2 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Le prélèvement d’éléments du corps humain et la collecte de ses produits ne peuvent être pratiqués sans le consentement préalable du donneur. Ce consentement est révocable à tout moment.
L’utilisation d’éléments et de produits du corps humain à une fin médicale ou scientifique autre que celle pour laquelle ils ont été prélevés ou collectés est possible, sauf opposition exprimée par la personne sur laquelle a été opéré ce prélèvement ou cette collecte, dûment informée au préalable de cette autre fin. Lorsque cette personne est un mineur ou un majeur sous tutelle, l’opposition est exercée par les titulaires de l’autorité parentale ou le tuteur. Il peut être dérogé à l’obligation d’information lorsque celle-ci se heurte à l’impossibilité de retrouver la personne concernée, ou lorsqu’un des comités consultatifs de protection des personnes mentionnés à l’article L.1123-1, consulté par le responsable de la recherche, n’estime pas cette information nécessaire. Toutefois, ces dérogations ne sont pas admises lorsque les éléments initialement prélevés consistent en des tissus ou cellules germinaux. Dans ce dernier cas, toute utilisation pour une fin autre que celle du prélèvement initial est interdite en cas de décès de l’intéressé. »

Conditions relatives aux prélèvements sanguins dans un but de recherche et à la constitution de collections

Art. L1221-8-1 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Le sang et ses composants peuvent être utilisés dans le cadre d’une activité de recherche, qu’ils aient été ou non prélevés par un établissement de transfusion sanguine. Dans ce cas, la recherche est menée à partir de prélèvements réalisés soit dans une finalité médicale, soit dans le cadre d’une recherche impliquant la personne humaine. Dans tous les cas, les principes mentionnés aux articles L. 1221-3, L. 1221-4 et L. 1221-6 sont applicables, sans préjudice des dispositions du titre II du livre Ier de la présente partie relatives aux recherches impliquant la personne humaine. »

Conditions d’utilisation à des fins scientifiques des organes prélevés à l’occasion d’une intervention chirurgicale

Art. L1235-2du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Les organes prélevés à l’occasion d’une intervention chirurgicale, pratiquée dans l’intérêt de la personne opérée, peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques ou scientifiques, sauf opposition exprimée par elle après qu’elle a été informée de l’objet de cette utilisation.
Lorsque cette personne est un mineur ou un majeur sous tutelle, l’utilisation ultérieure des organes ainsi prélevés est en outre subordonnée à l’absence d’opposition des titulaires de l’autorité parentale ou du tuteur, dûment informés de l’objet de cette utilisation. Le refus du mineur ou du majeur sous tutelle fait obstacle à cette utilisation.
Les organes ainsi prélevés sont soumis aux dispositions du titre Ier, à l’exception du premier alinéa de l’article L. 1211-2, et à celles des chapitres III et IV du présent titre. »

Art. L1245-2 du Code de la Santé Publique (Anx. 3)
« Les tissus, les cellules et les produits du corps humain, prélevés à l’occasion d’une intervention chirurgicale pratiquée dans l’intérêt de la personne opérée, à l’exception des cellules du sang de cordon et du sang placentaire ainsi que des cellules du cordon et du placenta, peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques ou scientifiques, sauf opposition exprimée par elle après qu’elle a été informée des finalités de cette utilisation. Lorsque cette personne est un mineur ou un majeur sous tutelle, l’utilisation ultérieure des éléments ou des produits ainsi prélevés est subordonnée à l’absence d’opposition qui peut être exprimée par tous moyens par les titulaires de l’autorité parentale ou du tuteur, dûment informés des finalités de cette utilisation. Le refus du mineur ou du majeur sous tutelle fait obstacle à cette utilisation.
Les tissus, les cellules, les produits du corps humain et le placenta ainsi prélevés sont soumis aux dispositions du titre Ier, à l’exception du premier alinéa de l’article L. 1211-2, et à celles du chapitre III du présent titre. »

Une collection est souvent constituée pour une longue durée, éventuellement non définie. Ceci soulève la question du renouvellement de l’information et de la non opposition du mineur devenu adulte lorsque les échantillons n’auront pas été anonymisés (rupture du lien échantillon-sujet rendant impossible de remonter à l’identité du sujet). En l’absence de directive réglementaire, les Comités sont invités à solliciter de l’organisme demandeur la procédure qu’il entend mettre en œuvre pour permettre au nouvel adulte d’exercer ses droits.